◆　糖尿病のスタンダード

はじめに
　糖尿病の治療基準は，どのように決定されるのだろうか？多くのメガスタディから得られたエビデンスと，様々な薬剤の臨床データとを合せてガイドラインが作成されてきたのである．
本稿では，糖尿病の大規模な臨床研究の歴史から最新の治療の考え方までを概説し，糖尿病治療のグローバルスタンダードを考えてみたい．

I. 歴史的な誤診？
　糖尿病に関する最初のメガスタディであるUniversity GroupDiabetes Program (UGDP)の結果が1970年に公表された1)．対象は1000例の成人型糖尿病で，12の大学で9年間にわたり観察．方法は200例ずつ５群にわけ，
1) プラセボ，
2) トルブタミド1.5g/日固定，
3) フェンホルミン100mg/日固定，
4) レンテインスリン一定量，
5) レンテインスリン用量変更の各治療を行った．しかし、その結果はショッキングなものだった．
プラセボ群に比べて，トルブタミド群とフェンホルミン群では，心血管死が３倍も高かったからである．直ちに，アメリカ糖尿病協会(ADA)が「糖尿病の薬物療法で，経口薬の使用はインスリン療法ができない場合に限る」と発表した．そのため糖尿病診療の場は大混乱．その後，乳酸アシドーシスの副作用のため，1977年にはビグアナイド剤の発売が中止された．1979年には「SU剤とインスリンの選択は，医師と患者の協議にて行う」という勧告が発表された．

　なぜ，このような結果になったのか．当時のUGDPのプロトコールには多くの欠陥点がみられる．特に，被験者の３分の１で，空腹時血糖が110mg/dl以下だったのが大きな問題であった．果たして糖尿病だろうか，という対象者に一定量の薬物療法を長期間継続したことになる．

II. UGDPの遺産
　UGDPの報告が，糖尿病治療の歴史を変えた．糖尿病経口薬の処方割合は，米国で69年→76年に59％→38％に，本邦では73年→78年に62％→39％へと激減．逆にインスリン治療の割合は，米国で29％→34％に，本邦では12％→22％へと増加．食事療法のみは米国で16％→28％に，本邦では26％→36％へと増加した．
　これらの比率はその後あまり変わらず，1991年の厚生省研究班の全国集計の調査46902例では，食事療法のみ33.6％，経口薬39.7％，インスリン26.7％であった．著者らの徳島県の50施設1000例における多施設研究2)でも同様の結果であった．
　なお，SU薬を虚血性心疾患や大血管障害を伴う糖尿病患者に使用してよいかという議論が長年続いてきた．しかし，特にSU薬が悪影響を及ぼしたというエビデンスは認められていない3)．血糖の正常化こそが重要で，SU薬は有用である4)．

III. 他の大規模研究
　大規模研究では，目的は何か，変数は何か，判断するデータは血糖値かHbA1cか，薬剤の介入は，など綿密なプロトコールが重要である．科学的に評価するには，研究法はランダム化比較試験(randomized controlled trial, RCT）が最適だ．
　１型糖尿病に対するDCCT研究5)では，強化インスリン療法によって網膜症，腎症，神経障害の進展のリスクはそれぞれ63％，54％，60％減少した．２型糖尿病に対するKumamoto study6)でも同様にリスクが軽減され，厳格な血糖コントロールが細小血管合併症の発症・進展を抑制することが明らかになった．他にはDPP(米国)，DPS(フィンランド)，Da ing(中国)，SID-AMD 7)（イタリア）などがある．
本稿では主にUKPDSを解説する．

IV. UKPDS
　UGDPで混乱している時に英国でUKPDS(United KingdomProspective Diabetes Study)が計画された．1977年からUKPDS が開始され，4209例の２型糖尿病患者に食事療法群，SU剤群，インスリン群，さらに肥満者ではメトホルミン群などを追加して平均10年経過観察し，1998年に結果が公表された8) ．
　UGDPとUKPDSでは，発想が逆であった．UGDPでは一定量の薬剤で経過観察したが，UKPDSでは患者の状況により主治医が治療法を変更・追加した．厳格管理群では，ゆるやか管理群に比べて，細小血管障害のリスクは減少したが，大血管障害のリスクは減少しなかったのである．
　UKPDSの結果を要約する9,10) ．
　1) UKPDSは大規模で複雑なデザインの比較調査だが，盲検化がなされていないなど方法論に問題がある．明らかになったのは，２型糖尿病では血糖コントロールにより合併症，特に糖尿病性細小血管障害のリスクが減少することである（図１）．
　2) 一方，血糖コントロールは死亡率に統計学的に有意な影響を与えなかった．
　3) 従来の調査結果に反し，UKPDS ではSU剤やインスリン投与が心臓血管系合併症の罹患率や死亡率を増加させないという結果が得られた．
　4) ２型糖尿病で合併症のリスクの軽減が統計学的に証明された薬剤は，グリベンクラミドだけであった．
　5) SU剤やインスリンによる厳格な血糖管理を行うと，1 年間に約4 分の1 の症例で低血糖発作が認められた．
　6) メトホルミン投与で得られた結果は，説明が困難であった．メトホルミンは肥満の２型糖尿病患者で死亡率を減少させた．一方，SU剤でコントロール不良の患者では，SU剤単独よりもSU剤とメトホロミンの併用により死亡率が高くなった．
　7) 25歳～65歳の２型糖尿病患者の治療法を選択する場合，根拠となる唯一の臨床的データは，UKPDSのみである．血糖降下剤が必要な場合，最初に選ぶ薬剤は，肥満がない患者ではグリベンクラミドで，肥満患者ではメトホルミンである．

V. UKPDSをどう考えるか
　UKPDSの利点には，
・多くの患者を10年も追跡した
・ドロップアウトがわずか2％
・独立のチームが組織
・プロトコールが事前に発表
・試験方法が実際の臨床実践法を踏襲
・エンドポイントが適切，がある．しかし，弱点・問題点としては，
・プロトコールが複雑である
・盲検法が採用されていない
・多くの患者が途中から他の治療を併用
・プロトコールが途中で変更
・統計的比較方法に批判がある

などがあげられる。以上を含め，UKPDSに対する筆者の意見を記す9)。
　UKPDSは実地診療に近い論理で血糖管理を行った非常に大規模な臨床試験である。緩やかなコントロール群への介入開始基準値は，空腹時血糖270mg/dlに設定されていた．270mg/dlを超えなければ，次の治療法に移らないという条件は，実際の臨床では緩やかすぎる．食後の血糖値はおそらく300mg/dlを超えているであろう．血糖値の組織障害に対する限界値は220mg/dlであり，220mg/dlを超えれば，有意に組織障害が増加する．空腹時だけでなく，日内変動でいずれの時間帯の血糖値も220mg/dlを超えないように管理するなど，より積極的な介入法を採用すべきではなかっただろうか．その場合，緩やか群と厳格群との差はもっと少なくなったはずである．おそらく，糖尿病死亡率や総死亡率ばかりでなく，合併症の発現頻度にもあまり差がなくなり，UKPDSの結論は一層割り引いて考えなければならないかもしれない．

VI. 国際的なガイドライン
　WHOは世界の糖尿病人口を，1985年には3000万人，1997年には1.3億人，2025年には3億人と予想している．増え続ける糖尿病の予防や増悪の抑制が重要だ．
　EBMとは，目の前の患者に接する際のアプローチ法である．一方，ガイドラインとは，特定の患者層に対する診療について概略の方針を成文化したもの．指針を示すものであり，画一的な医療を強いるものではない．ただ標準的な治療を示すことで，全体の医療水準を高めて医療格差を是正し，診療行為の決定にも役立つ11)．
　米国医療制作研究局12)は1990年頃から様々なガイドラインを整備してきた13)．米国のガイドラインデータベース14)，米国糖尿病学会のADAの診断基準15)，アルゴリズムによる糖尿病合併症の診断と治療16)，
カナダ医師会の糖尿病マネジメント治療ガイドライン17,18)などが利用できる．
　英国ではNational Helath Service(NHS)が助成しているCochrane共同計画があり， Libraryのデータベースや英国19)と日本20)用のURLも利用できる．
　臨床病期に応じた糖尿病管理として，Staged DiabetesManagement (SDM)が本邦に紹介されている21)．診療指針には血糖値に応じたインスリン注射の具体例などが示され，医師，医療従事者，患者，家族のいずれが見ても容易に理解できる．SDMはすでに8カ国語に翻訳されて14カ国で適用されており，「SDM段階的糖尿病管理日本版1999」が入手可能である．

VII.ガイドライン使用の注意点
　これらのガイドラインに沿って指導する場合，Problem-basedlearning法が効果的だ22)．適用する際の留意点を記す．
１）ガイドラインに含まれる多くの成績は、海外のevidenceである．
２）あくまで平均的な考えである．
３）患者への適用は個々に考慮する．
４）総合的判断能力の一つには，長年の診療で培われた臨床医の勘もある．
５）ガイドラインはゴールではなく，治療の質を向上させる基準である．

VIII. 血糖コントロール
　血糖コントロールの指標と評価を表１に示す。日本糖尿病学会では，生活指導，薬物療法によってもHbA1c値8.0％以上，空腹時血糖140mg/dl以上，食後2時間血糖値200mg/dl以上が改善されずに続く場合には専門医を紹介すると勧告23)。これはevidence-basedではなく，consensus-basedであることを認識されたい．
　本邦では，HbA1cがコントロールの指標として汎用されている。測定法や正常範囲に施設間差があったが，標準化により正常範囲は4.3-5.8％である．HbA1cは過去約1カ月間の血糖レベルの平均値を示すが，軽度の耐糖能低下は鋭敏に反映しない．従って，正常範囲の中には糖尿病患者が多く含まれているのである．
　今後，HbA1c値が7％以下の場合，精度が高くないHbA1cよりも，グリコアルブミンを指標にするとよい。たとえ４週間に１度の受診でも，最近２週間の平均血糖応答を正確に反映できるからだ．

IX. 米国の血糖コントロール
　本邦はHbA1cという有用な検査が普及し恵まれた環境にある．一方，国際的にはそれほどHbA1cが用いられていない．米国の病院で，糖尿病患者にHbA1cの検査を提出する割合は70％24)，72.5％25)である．医療経済的にも国際的なコントロールのスタンダードは血糖である．米国におけるコントロールの目安を表２に，空腹時血糖による治療の目安を表３に示した．
　なお，米国糖尿病学会の患者向けガイド26)には，３カ月ごとにHbA1cを評価し，目標値は8.1％以下で，将来の合併症を予防できる値との記載がある。DCCTについては，6％以下という正常値をめざし，ほぼ半数の人が調査中に少なくとも１回この目標値に達したが，6％前後であり続けたのはわずか5％で，多数は7％前後であったと記されている26)．
　一方，本邦では7％以下，理想的には6-6.5％以下とされ，差異が認められる。
　
X. コントロールするもの
　血糖に加え，下記の４項目のコントロールが重要で27)，注意点を示す．
　１）体重：BMI = 20-24を目標とする．BMIが20以下でも積極的に体重増加を図らなくてよい．本邦では25以上が肥満だが，欧米の肥満研究では30のこともある．
　２）合併症：急性合併症として昏睡，感染症，低血糖，sick dayなど，慢性として網膜症，腎症，神経障害，動脈硬化症，壊疽などがある．
　３）血圧：通常5分程度の安静後坐位で測定．自律神経障害や起立性低血圧の患者では臥位，坐位，立位で血圧値は異なる．
　４）脂質：12-14時間の絶食後に測定しなければ，TGは著明な高値を示す．

XI. 血圧は130/85 mmHgをめざす
　高血圧は本邦で約3000万人、人口の約20-25％に見られる．糖尿病は約700万人で，予備軍も含めると約1400万人．糖尿病では腎症がない患者の約40％が高血圧を合併しており、腎症と合わせれば糖尿病の約50％に高血圧があると言える．
　UKPDS試験の一環でHypertension in Diabetes Study (HDS)では，新たに診断された２型糖尿病患者3643例で，男性35％，女性46％に高血圧が合併していた28)．収縮期血圧10mmHgの低下により，細小血管症や大血管障害のリスクが減少し29)（図２），予防効果はACE阻害薬とβ遮断薬で同等であった30)．
　米国には高血圧専門の合同委員会であるJoint National Committeeがある．第６次報告(JNC-IV)では，糖尿病を合併した高血圧はその他のリスクファクターの有無や心血管疾患の有無にかかわりなく，最も高リスク群(risk group C)に分類された31)（表４）．血圧が正常高値血圧の130/85 mmHg以上であれば，一般療法に加えて薬物療法の適応とされる．降圧目標は130/85 mmHgであるが，1日尿タンパク量が1g以上の腎症症例ではさらに厳格な125/75 mmHgが目標となる．

XII. 細小血管障害と血圧
　腎症について，正常～微量アルブミン尿の正常血圧の1型糖尿病患者で，ACE阻害薬(lisinopril)投与群とplacebo投与群を2年間追跡すると，前者で尿中アルブミンが有意に抑制された(EUCLID試験)32)．2型糖尿病患者でも同様の結果であった33)．
　網膜症について，EUCLID試験の1型糖尿病ではACE阻害薬(lisinopril)が網膜症の増悪を抑制したが34)，UKPDSの２型糖尿病ではACE阻害薬(captopril)とβ遮断薬(atenolol)とに差異はなかった30)．
　神経障害について，2型糖尿病患者でACE阻害薬(trandolapril)群とplacebo群を12カ月追跡した35)。腓骨神経NCV，M波最大振幅，F波潜時の評価項目の変化は，placebo群では悪化したが，ACE阻害薬投与群ではすべて改善した．
　すなわち、生活習慣改善の指導を長期間続ける従来の方策ではなく，今後は早期から薬物療法による降圧が必要である．

XIII. 大血管障害と血圧
　高血圧合併糖尿病では，血圧管理で大血管障害が減少し，Ca拮抗薬よりACE阻害薬が有効だという報告が相次いでいる。
　１）HOT試験：Hypertension Optimal Treatment Studyでは，本態性高血圧患者約19000人にCa拮抗薬を投与した36)．血圧が低いほど心血管障害が低下し，最小値は拡張期血圧83mmHg，収縮期血圧139mmHg．糖尿病患者ではこの傾向が明白で，心血管障害は80mmHg未満群では85-90mmHg群の半分であった．
　２）ABCD試験：Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes試験では，2型糖尿病合併の高血圧患者で，中等度降圧群(拡張期圧80-89mmHg)と強力降圧群(75mmHg)で比較した37)．前者235例にはCa拮抗薬ニソルジピン，後者235例にはACE阻害薬エナラプリルで5年間観察し，後者の心筋梗塞発症は7分の1だった．
　３）FACET試験：ABCD試験と同様に，Foshinopril versusAmlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial試験がある38)．2型糖尿病合併の高血圧患者を3.5年観察．191例にはCa拮抗薬アムロジピン，189例にはACE阻害薬フォシノプリルを投与．両群で血圧値，HbA1c値に有意差はなかったが，急性心筋梗塞，脳卒中と狭心症の合併イベントの頻度は前者5.0％，後者が2.6％と有意に低かった．
　４）CAPPP試験：ACE阻害薬群と，利尿薬かβ阻害薬の従来法群で1万例を7年間追跡したCaptopril Prevention Project RandomisedTrialでは，ACE阻害薬群で糖尿病の発症が有意に低かった39) ．
　５）HOPE試験：9297例の高血圧高リスク患者を5年間追跡したHeart Outcomes Prevention Evaluation試験でも，同様の成績が得られ，3578例の糖尿病患者で合併症の発症率も有意に抑制された40)．
　以上より，糖尿病患者の降圧目標はより低値であり，糖尿病の発症，合併症に対する効果も含め，ACE阻害薬が他の薬剤より優れていることは揺るぎないものと思われる。今後，本邦でも使用可能となったアンギオテンシン受容体拮抗薬(ARB)も同様な効果が期待できるだろう。

XIV. 脂質をどう考えるか
　脂質コントロールは重要だ．糖尿病に合併する高脂血症の治療目標値は，冠動脈疾患既往のない場合，TC 200mg/dl未満，TG150mg/dl未満，HDL-C 40 mg/dl以上，LDL-C 120 mg/dl未満である41)．既往がある場合には，TC 180mg/dl未満，LDL-C 100 mg/dl未満である（表５）．
　なお、UKPDSではLDL-Cが40 mg/dl(1 mmol)増えると大血管障害が57％増えるという解析結果も発表されている．
　本邦で，糖尿病患者の冠動脈疾患発症率は非糖尿病者の2-3倍と推定され42)，脂質管理の重要性が強調されてきた．
　しかし，果たしてそれは本当だろうか？虚血性心疾患の罹患率は欧米の約1/10とはるかに少ない．治療によるリスク減少率を含め解析すると，日本人女性の糖尿病患者500人に5年間高脂血症用薬を投与して，ようやく1人の患者に治療の効果が認められるという43)．プラバスタチン(10mg)1錠174円 x 365日 x 500人 x 5年=1.6億円となる43)。
　日本人対象の大規模RCTの成績はまだ認められないが，日本脂質介入試験(Japan Lipid Intervention Trial; J-LIT)の中間報告がなされた．虚血性心疾患の予防目的でシンバスタチンを5009例に投与し5年間での心筋梗塞発症は93例で0.9％であった。ほぼ同様の観察期間で，SSSSでは10.3％，CAREでは12.4％であり，上記の推論を支持するデータとなっている．
　以上より，欧米の基準はそのまま日本人には適応できず，高脂血症薬の投与について一度考えてみてはいかがだろうか．

おわりに
　本稿では，糖尿病のガイドラインや近年の治療の方向性について，総論的見地から概説を行った．これらの国際的なグローバルスタンダードが，本邦における糖尿病診療に参考になれば幸いである．次号では，各論として，経口糖尿病薬のグローバルスタンダードについて概説したい．

文献・参考
1) UGDP: Diabetes, 19: 747-754, 1970.
2) 板東浩, 他: 日本プライマリ・ケア誌, 20: 46-51, 1997.
3) Brady PA, et al.: J Am Coll Cardiol, 31: 950-956, 1998.
4) Panahloo A, et al.: Metabolism Clin Exp, 47: 637-643, 1998.
5) DCCT Research Group: New Eng J Med, 329: 977-986, 1993.
6) Ohkubo Y, et al.: Diab Res Clin Pract, 28: 103-117, 1995.
7) The SID-AMD Italian Study Group: Diabetes Care, 19: 927-933, 1996.
8) UKPDS 33: Lancet, 352: 837-853, 1998.
9) Bando H, et al.: The Informed Prescriber, 15(5):xxx-xxx, 2000 (in press)
10) Management of Type 2 Diabetes: Prescrire International,8(43):147-152,1999.
11) Grol R, et al.: BMJ 317: 858-861, 1998.
12) Agency for Healthcare Research and Quality
13) http://www.ahcpr.gov
14) http://www.guideline.gov
15) Anonymous: Diabetes Care,22(Suppl 1):S1-114, 1999.
16) Vijan S, et al.: J Gen Intern Med, 12: 567-580, 1997.
17) Meltzer S, et al.: Can Med Assoc J, 159 (8 suppl): S1-29, 1998.
18) Harris SB et al. Can Med Assoc J, 159: 973-978, 1999.
19) http://www.cochrane.co.uk
20) http://www.cph.mri.tmd.ac.jp/JANCOC
21) Mazze RS, et al.: Mebio, 17: 22-27, 2000.
22) Benjamin EM, et al.: Diabetes Care, 22: 1672-1678, 1999.
23) http://www.jds.or.jp
24) Chin MH, et al.: Am j Public health, 90: 431-434, 2000.
25) Khunti K, et al.: Fam Pract, 16: 54-59, 1999.
26) アメリカ糖尿病学会: 糖尿病コンプリートガイド. 医歯薬出版, 2000.
27) 日本糖尿病学会: 糖尿病治療ガイド2000. 文光堂, 2000
28) Hypertension in diabetes study: J Hypertens, 11: 309-317, 1993.
29) UKPDS 38: Br Med J, 317: 703-713, 1998.
30) UKPDS 39: Br Med J, 317, 713-720, 1998.
31) JNC VI: Arch Intern Med, 157: 2413-2446, 1997.
32) The EUCLID study group: Lancet, 349: 1187-1192, 1997.
33) Ravid M, et al.: Ann Intern Med, 128: 982-988, 1998.
34)Chaturvedi N, et al.: Lancet, 351: 8-31, 1998.
35) Malik RA, et al.: Lancet, 352: 1978-1981, 1998.
36) Hansson L, et al.: HOT. Lancet, 351: 1755-1762, 1998.
37) Estacio RO, et al.: N Engl J Med, 338: 645-652, 1998.
38) Tatti P, et al.: Diabetes Care 21: 597-603, 1998.
39) Hansson L, et al: CAPPP. Lancet, 353: 611-616, 1999.
40) The HOPE Study: N Engl J Med, 342: 145-153, 2000.
41) 日本動脈硬化学会: 動脈硬化,25: 4-12, 1997.
42) 藤島正敏: 日老医誌, 36: 16-21, 1999.
43) 吉岡成人: 今月の治療, 8(6): 49-53, 2000.