◆　抗加齢に対するサプリメント

SUMMARY
・抗加齢へのサプリメントには、抗酸化作用、ホルモン様作用、免疫強化作用がある。
・抗酸化作用として有名な３項目は、ビタミンA・C・Eで「ACEを狙え」となる。
・ビタミンEに対する疫学的評価は大きく変わりつつあり、今後の研究が待たれる。
・イチョウ葉エキスは欧米で医薬品として使用され、エビデンスが重ねられている。
・加齢黄斑変性へのビタミンC、E、βカロテン、亜鉛、銅の投与効果が証明された。

はじめに
　最近、注目を集めているのが抗加齢医学・医療（アンチエイジング）である1)。高齢者が心身のいずれも元気で、若年者と同様に働き、充実したQOLで生活できるようにするものだ。
　本領域の世界的潮流は、1992年に米国抗加齢医学会2)が結成され認定制度も始まり、ヨーロッパ抗加齢医学会と合わせ2003年に世界会議が開催された。本邦では2001年に日本抗加齢研究会（以後学会）3)が設立され、2005年には認定医制度もスタートしたばかりだ。内容はプライマリ・ケア医学を中心に、皮膚科や眼科なども含み幅広い。標準テキストも発刊され4)、様々なエビデンスを重ねつつ現在発展途上である。
　加齢に関わる重要なメカニズムが「フリーラジカル老化説」で、生体内で活性酸素種などのフリーラジカルが血管や臓器を障害する。そこで、抗酸化サプリメントの効果が期待され、有効性が高いとされるものにカロテノイド、ビタミンC、ビタミンE、ポリフェノールなどがある5)。
　本分野では基本的な生活習慣の改善、適切なストレスへの対処、必要なサプリメントの摂取などが議論され1)、統合医療の領域でも健康食品・栄養補強剤・ハーブなどが関連している6,7)。
　本稿ではこれらを概説し、診療で有用な情報をまとめたい。加齢を上手にコントロールし、目指すゴールはSuccessful Agingである8)。

●　I. アンチエイジング

　抗加齢医学は老年医療ではない。生活習慣の改善を含み成年期からの疾病予防に積極的治療を加えたものである。その内容は、遺伝子や細胞から動物やヒトの個体レベルまで、基礎から臨床にいたるまで広範囲の領域に及ぶ。
　抗加齢医学には、３本柱として酸化ストレス、免疫の強化、抗加齢療法があるとされ1)、これらについて簡潔に記する。
１）酸化ストレス
　老化のメカニズムとして、遺伝的な老化機構を含むプログラム説や、米国のHarmanによる老化活性酸素原因説が出された9)。老化に対するフリーラジカル（不対電子を有する分子や原子）や活性酸素（生じる酸素分子より活性の高い酸素種）の研究が進み（図１）、動脈硬化や糖尿病、発癌などの生活習慣病の本質への関与が明らかになってきた11)。生体の抗酸化防御機構として３段階が考えられている（図２)。
　なお、患者に酸化を説明する場合には、身の周りにあるサビついた金属を例に出すとよい。鉄なら表面が酸化されて赤色に変わり、サビの予防にサビ止めを使うと例えれば、理解しやすい。
２）免疫の強化
　免疫のマーカーとしてはNK細胞活性が有用であり、結核菌体成分、ベルマニウム、アガリスクを含めた真菌多糖体由来のものなどがある1)。
　免疫の反応は、自然免疫系（顆粒白血球とマクロファージが主役）と適応免疫系（T細胞やB細胞などのリンパ球が担当）とに大別される。通常、加齢の影響は後者で大きく、ビフィズス菌などの乳酸菌が減り、大腸菌やクロストリジウム菌などの腐敗菌が増えてくる。
３）抗加齢療法・HRT
　アンチエイジングに関する評価マーカーには、dehydroepiandrosterone(DHEA)やテストステロン濃度などが有用だ。今後オーダーメイド治療としてGH、メラトニン、テストステロン、エストロゲンなどの投与の可能性がある1)。
　この３本柱の中で、アンチエイジングのサプリメントの主なメカニズムは、第１の抗酸化作用と第２の免疫賦活作用と言える。

●　II. 抗酸化サプリメント

１）サプリメント
　サプリメントとは補給を意味し、欧米で用いられるdietary supplementから転用された和製英語である。本邦では栄養補助食品や健康補助食品に加え、ビタミン、ミネラル、蛋白質、アミノ酸、脂肪酸、食物線維、西洋ハーブ類などが含まれる。最近は需要が高まって情報が求められ12)、医療施設での使用もみられる13)。
２）ACE（エース）を狙え
　アンチエイジングについて、最も重要なことがある。健康の維持・増進、疾病の予防は、サプリメントを服用することではなく、日々の生活習慣として、食事、運動、休養、酒、タバコなどの管理が大切であることだ14)。
　抗酸化作用を有するファクターについて、「ACE（エース）を狙え」と患者に説明するとわかりやすい。つまり、標準的な３項目はビタミンA,C,Eであり、表１にまとめた。　
　上記の３項目に加え、様々な因子が紹介されている（表２、表３）。サプリメントは、食物と薬の中間に位置するものだが、機能や副作用をきちんと理解した上で使用する必要がある。
３）研究報告に対する評価
　サプリメントに対する数多くの医学論文があるが、その評価には表４を参考にされたい17)。論文に対する最新の考え方として、選びだし、系統だてて考え、特定し、評価し、統合する(select, formulate, identify, asess, synthesize)と５つの段階が示されている18)。これらを確認した上で情報を活用すれば、プライマリ・ケア医は患者に適切にアドバイスできるだろう。

●　III. ビタミンE

１）αトコフェロール
　1922年、米国のEvansにより、脂肪抜きでビタミンA,B,C,Dを含む餌を雌ネズミに与えると不妊になり、ビタミンEの存在が示唆された5)。その後小麦胚芽油やサラダ油からこれらの因子が分離されてαおよびβトコフェロールと命名された。天然ビタミンEには、α、β、γ、δのトコフェロールとトコトリエノール、計８種あり、食物摂取量や生理活性を考慮すると、ビタミンEとは、ほとんどがαトコフェロールを指すと考えてさしつかえない。
２）抗酸化作用
　ビタミンEは抗酸化作用を有し、LDL-Cの酸化変性を抑制したり、細胞中の膜や蛋白質成分、核酸の損傷を防ぐことで、様々な生活習慣病に対する効果が期待されている。日本で通常の生活と食事で欠乏は起こりにくく、積極的に服用するかどうかが問題となる。
　本邦で１日目標摂取量は、男性で8mg、女性で7mgである。一方、心疾患や癌、老化に対する目的の場合、100～300mg/日の摂取が必要とされ、過剰症は800mg/日まで安全で、過剰症は発症しにくいと考えられてきた5)。
３）効果の対する種々の報告
　ビタミンEの投与は、虚血性心疾患を抑制し19)、前立腺癌の発生を有意に抑制し5,20)、 アルツハイマー病の進行を抑制21)するが、逆に肺癌には効果はない22)とされてきた。
　しかし2005年1月から興味深い報告が相次いでいる。19個の論文をレビューして13.6万人のメタ解析を行い、その中で死亡例1.2万人を検討し、ビタミンEの過剰投与(400IUまたは268mg/日以上）で、全死亡率が10％上昇すると発表した23)。これを受け、米国内科学会はビタミンEの服用に疑問を投げかけ24)、家庭医の論評でも有用よりもむしろ有害かと記した25)。
４）annus horribilis
　米国内科学会誌は2005年７月号で、「annus horribilis（ラテン語でひどい年）for Vitamin E」と論じた26)。本来annus mirabilis（驚異の年）という表現をもじって、英国のエリザベス女王が1992年に対して使った言葉である。
　その中で、10年にわたり39876人の健康な女性にビタミンE(600単位)を投与したWomen's Health Study (WHS)でも、心臓血管や癌の発生を減少させなかった。またthe Heart Outcomes prevention Evaluation - The Ongoing Outcomes (HOPE-TOO)で心臓血管/糖尿病を有する9541例にビタミンE(400単位)を７年投与しても、癌、心臓血管、死亡率は同等であった。Alzheimer's Disease Cooperative Study Group
(ADCSG)で769例を３年間解析してもVitamin Eの効果はなかった、と結論している。
　これらのポイントは対象者や研究デザインと考えられる。有害とした調査の多くは慢性疾患のハイリスクの患者群であった。今後、健常人の場合や大量摂取時のおけるマーカーや評価基準を検討する必要があるだろう。

●　IV アンチエイジングへの抗酸化物質

１）カロテノイド
　カロテノイドとは、動植物が有する天然の色素で600種類以上ある。植物で合成されたカロテノイドは、有害な活性酸素を消去する働きを有する。この一つがβカロテンで、そのままでも、体内でビタミンAに変換されても、抗酸化作用を有する。LDL-Cの酸化を防ぎ、動脈硬化を抑制する。近年、他の色素の抗酸化作用が注目され、サプリメントとしての可能性が推測されている27)。
　緑黄色野菜を多く摂取する人は癌発生率が低く、その理由は、豊富に含まれるβカロテンや変換されるビタミンAの作用と推測されてきた。近年カロテノイドの中で、ニンジンのβカロテン、トマトのリコピン、カボチャやホウレン草のルテイン、カニやエビの赤色のアスタキサンチンなどの抗酸化作用が注目されている。
２）ビタミンC
　1919年、英国のDrummondが、オレンジ果汁から発見された壊血病の予防因子を水溶性C因子と呼び、その後化学構造が明らかになりビタミンCとなった。臨床の場では、化学名・アスコルビン酸として知られ、ビタミンC欠乏で壊血病や骨粗鬆症となる。副腎皮質および髄質ホルモンの合成にビタミンCが不可欠であるため、ストレス時に多量のビタミンCが必要とされる。
　ビタミンCは強い抗酸化作用があり、in vitroでビタミンEやβカロテンよりも速く、ラジカルを消去するという28)。コレステロールの合成阻害や胆汁酸の合成促進によって、血圧や血中脂質を正常化させる働きがある。
　１日所要量は100mgであり、いろいろなストレス時に消費されて体内に溜められない。従って、ビタミンCの補給する際には、一度の多量ではなく、こまめな補給が推奨されるという5)。
３）ポリフェノール
　ポリフェノールは、同一分子内に複数のフェノール性水酸基を有する植物成分の総称で、7000種類あるという。フラボノイドとその他に大別される。よく知られているのは、赤ワイン29)のカテキン、アントシアニンなどのフラボノイド、緑茶のカテキンなどがある。
　古く中国では、イチョウ(Ginkgo biloba、銀杏）が気管支炎や喘息に、イチョウの葉が呼吸困難、咳嗽、喀痰、胸痛、下痢に有効とされてきた。現在、イチョウ葉エキスは欧米で医薬品として使用され、EGb761にはフラボノイド配糖体が約30種類含まれ30)、脳血管障害や神経系の末梢循環不全の改善31)、記憶障害、めまい、耳鳴り、頭痛、不安症、間欠性跛行32)に有効とされる。メディカルハーブの効用を表５に示した。

●　V. 加齢による諸症状と今後の対処法

１）黄斑変性症と他の眼疾患
　同疾患は世界で増加し、米国では人口の１％にみられ、65歳以上で中途失明原因の第１位である。本邦でも、50歳以上で0.67％、全国で50万人と推測される4)。
　加齢黄斑変性(age-related macular degeneration, ARMD)に対して、米国で前向き、無作為、プラセボを用いた研究が行われた。3640例を平均6.3年観察し、結果はビタミン内服かつ亜鉛（および銅）内服群は、プラセボ群と比較して視力の低下および病期の進行が抑制された。結論は下記処方の推奨である33)。
　・ビタミンC　　　500mg
　・ビタミンE　　　400 IU
　・βカロテン　　　15mg
　・酸化亜鉛　　　　80mg
　・酸化銅　　　　　 2mg
　米国でAge-Related Disease Study Research Group(AGEDS)の研究で、有効性が確認されたのは、上記５つの組み合わせである(AREDS 01)。これを根拠として、現在本邦で数種の眼科用サプリメントが販売されている34)。ほかに、ドライアイの場合、マイボーム腺障害にω3系必須脂肪酸により涙液中の脂質の改善が期待され、市場に出ている35)。
２）皮膚と毛髪
　皮膚の老化は一般老化と太陽紫外線による光老化に大別される。皮膚は表皮、真皮、皮下脂肪織の３層あり、加齢とともに平坦化し乾燥する。シミには美白剤やケミカルピーリング療法が、シワにはレチノイン酸療法や皮下注入療法が、最近はIntense Pulsed Light療法36)が行われ、A型ボツリヌス毒素（ボトックス）の使用も認められる。内服としてはコエンザイムQ-10などが、塗布としてはコエンザイムQ-10、サンスクリーン、ビタミンAなどがある4)。最近、コラーゲントリペプチドやN-アセチルグルコサミンなどが開発され研究が進んでいる37)。
　頭髪は１カ月に１cm程度伸びる。日本人の毛髪数は10～11万本で、毎日70-100本が脱落・新生する。加齢で毛嚢の機能が落ち、40歳過ぎから灰色毛髪や白髪が現れる。女性では更年期前後、男性では60歳頃から毛髪数や径の減少がはっきりし、老人性脱毛がみられる。一方、若年男性の男性型脱毛症は、血中男性ホルモン濃度に著変なく、毛乳頭細胞の高い感受性のためとされる。
　通常、毛髪の色調変化には髪染で、脱毛には養毛剤などで対処する。有効なサプリメントは特に明らかではなく、バランスの良い食事や規則的生活、ストレス、喫煙への対応が大切である。
３）脳機能
　脳老化では、老化因子と酸化ストレスが神経原線維変化を起こし、脳機能が低下する。一方、アルツハイマー病(AD)では、脳老化にアミロイドβ蛋白(Aβ)が関わり、痴呆をきたすとされる。
　ADに対する治療については、
１）コリンエステラーゼ阻害薬：Tacrine、Rivastigmine、Galantamine、Donepezlがある。
２）スタチン製剤：同薬の服用群でAD発症リスクが低い報告38)があり、脳内へのAβ沈着の抑制が一因という。
３）抗酸化薬：ビタミンE投与がADL低下の遅延に有効39)で、Gingko biloba40)が補助治療剤としてが挙げられる。
４）非ス系抗炎症薬：従来から慢性関節リウマチなどで長期に抗炎症薬の服用例では痴呆の発症率が低いことが知られている。ある非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)によるAβ42の低下が報告され41)、NSAIDsの種類により作用点が異なるので、今後の研究の展開を期待したい。
４）呼吸機能
　加齢に伴い、全肺気量(TLC)は変化しないが、肺活量(VC)が減少し、残気量(RV)が増加する。加齢による呼吸機能低下に対して、ビタミンC42)や、ビタミンE43)、リンゴなど果物の摂取44)の有用性や、免疫力低下を防ぎ肺炎予防に対するビタミンEの効果45)が報告されている。
　大切なのは、禁煙の状態で、適度な運動によって、加齢による呼吸機能の低下を防ぐことである。βカロテンは喫煙に伴う肺癌を予防する効果があるという。
５）新しい療法　キレーション
　キレーション(chelation)治療とは、キレート剤に金属を結合させ、体外に排泄させる治療法である。本用語は、ギリシャ語でカニのハサミ(chele)に由来するといわ
れ、主なキレート剤には、鉛中毒：EDTA、水銀やヒ素：DMSA、DMPS、銅：ペニシラミン、鉄：deferoxamineなどがある。
　EDTAキレーション治療は、Na2EDTAとビタミン、ミネラルを点滴するもので、EDTA3gを500mlの点滴で投与するなど、標準法がHP上に示されている。特に、動脈硬化に対する効果は高く、冠状動脈移植術が必要とされた65例中58例が手術不要になったり、ASO手術予定27名中24例に下肢の血流改善があり、手術不要となった報告がある46)。現在、NIHでも治験を行っており47)、今後の成績が期待される。

おわりに
　加齢(aging)と老化(senescence)とは異なるものだ。自然の経過で加齢の変化が起こるが、ある特定の臓器が若年でも衰えてしまうことがある。この差異を認識しておくべきであろう。
　本稿では、アンチエイジングについて、抗酸化作用があるビタミンや、抗酸化サプリメント(anti-oxidative dietary supplement)、加齢による諸症状の対処法などについて触れた。現在、これらの領域でエビデンスが蓄積されつつあり、ビタミンEのように再評価される項目もある。これらの記述が、プライマリ・ケア医の日常診療で、実際的に役に立つように願っている。

図表

図１　広義・狭義の活性酵素種とフリーラジカル（10)を改変）
図２　生体の酸化ストレスに治する防御機構（4)を改変

●表１　ビタミンA,C,Eのポイント（15)を改変）（小さい活字で記載）

　種類　　　　　　作用　　　　　　　　　症状　　　　　　　多く含む食品　　

ビタミンA 抗酸化作用　　　　　　　　暗順応の低下　　　ウナギ、レバー
　　　　　　皮膚や粘膜を正常に保つ　　皮膚粘膜の乾燥　　パセリ、にんじん
　　　　　　抵抗力を強くする、　　　　消化の低下　　　　かぼちゃ、乳製品
　　　　　　視覚作用に重要な働き　　　吸収の低下　　　　ホウレン草

ビタミンC 抗酸化作用　　　　　　　　歯槽膿漏　　　　　緑黄色野菜、
　　　　　　免疫力を強化する　　　　　歯茎の出血　　　　柑橘類、トマト
　　　　　　メラニン色素沈着の抑制　　抵抗力低下　　　　ジャガイモ、キウイ
　　　　　　抗ストレス作用　　　　　　皮膚のシミ　　　　ブロッコリー
　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　

ビタミンE 抗酸化作用　　　　　　　　冷え性　　　　　　カツオ、サバ、
　　　　　　末梢の血液循環を改善　　　抜け毛、　　　　　ウナギ、小麦胚芽、
　　　　　　冷え性や肩こりの予防　　　筋肉の衰弱　　　　バター、アーモンド、
　　　　　　老化防止のビタミン　　　　不妊症　　　　　　緑黄色野菜

●表２　アンチエイジングに効くサプリメント（16)を改変）（小さい活字で記載）

種類　　　　別名　　　　　　予防的摂取量/日　　　作用、その他　　

Vit A　　　　　　　　　　　　　5000 IU　　　　抗酸化剤として機能、視力の維持
βカロチン　　　　　　　　　　25000 IU　　　　体内でVit Aに変換、皮膚の保護
Vit C　　アスコルビン酸　　　1000-2000 mg　抗酸化剤、免疫向上剤、抗ストレス作用
Vit D3　　　　　　　　　　　　400 IU　　　　　カルシウムの吸収や骨の形成に関与
Vit E　　　　　　　　　　　　400-600 IU　　　抗酸化剤で、細胞膜と組織を保護
Vit K　　　　　　　　　　　　150 μg 　　　　血液の凝固と骨の形成に必要。
　　　　　

Vit B1　チアミン　　　　　　　25-50 mg　　アルツハイマー病、うつ病などに有用の可能性
Vit B2　リボフラビン　　　　　25-50 mg　　　グルタチオン（抗酸化物質）を再生
Vit B3　ナイアシン　　　　　　100-150 mg　　LDLとTGを減少し、HDLを増加
Vit B5　パントテン酸　　　　　125-150 mg　　免疫防御を維持、抗炎症作用、疲労を抑制
Vit B6　ピリドキシン　　　　　　50-75 mg　　赤血球や歯肉と歯の健康を維持
Vit B12　シアノコラバミン　　　200μg 　　　神経障害の症状を軽減、血液・免疫細胞に
ビオチン　　　　　 　300 mg　　　　爪や毛髪を成長、手根管症候群に投与

葉酸　　　　　　　　　　　　　　800μg　　　　赤血球および組織細胞の生成に必要

マルチミネラル　　　　　　　　　ーーーー　　　日本人に不足するカルシウム、鉄分、他を含有
カルシウム　　　　　　　　　　250-750 mg　　筋肉の収縮、骨量維持、血圧降下などに関与
マグネシウム　　　　　　　　　400-800 mg　　血圧降下、腎結石の予防、多くの代
謝に関与鉄　　　　　　　　　　　　　　　50-200 mg　　鉄欠乏により貧血および骨密度の低下
亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　10-30 mg　カロチノイド、ビタミンEと協調し抗酸化作用
マンガン　　　　　　　　　　　　　10 mg　　　甲状腺・神経・糖代謝に関与、抗
酸化物質

●表３　若い心と身体をキープするための物質（16)を改変）（小さい活字で記載）

抗酸化物質種類　　　　　　　　　予防的摂取量/日　　　作用、その他　　

コエンザイムQ-10　　　　　　　　　50-100 mg　　脂溶性抗酸化物質、エネルギー産生に不可欠
ケルセチン　　　　　　　　　　　　400 mg　　　　肥満細胞の膜の安定化に関与、抗酸化物質
イソフラボン　　　　　　　　　　　10-20 mg　　　大豆胚芽に含有、エストロゲンに似た作用
インドール３カルビノール　　　　　400μg　　　　閉経後の女性の乳癌発生リスクを低下
スルフォラファン　　　　　　　　　N.D.　　　　　かいわれ大根に含有、損傷DNA修復に関与
フコイダン　　　　　　　　　　　　N.D.　　　　　モズクなど海藻に含有、硫酸化多糖類
EPA　　　　　　　　　　　　　　　800mg　　　　抗炎症、血管拡張、ω-3脂肪酸
DHA　　　　　　　　　　　　　　　600mg　　　　ω-3脂肪酸、青魚に含有、広く周知
アミノ酸　　　　　　　　　　　　　　5-10 g　　　蛋白質摂取不足の際に、補助的に服用　
ヒアルロン酸・コラーゲン　　　　　N.D.　　　　　皮膚の構成成分、保湿因子・膠原線維

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　N.D. : not determined

●表４　サプリメントについての報告の評価（17)を改変）

１）その研究はヒトを対象としているか？
２）投与したサプリメントの種類と量は？
３）投与期間はどれくらいか？
４）研究デザインはどのようなものか？
５）何を指標としているのか？

●表５　メディカルハーブとアンチエイジング（4)を改変）（小さい活字で記載）

種類　　　　別名　　　　学名　　　　　　　　　効果　　　　　　　　作用

ギンコー　（銀杏）　　Ginkgo biloba　　　　　神経系の血流改善　　NOを介した血管拡張作用

エキネシア（ばれん菊）Echinacea purpurea　　免疫能の向上　　　　白血球の貪食作用を活性
　
マリアアザミ　　　　　Lady's-thistle　　　　　肝機能の改善　　　　シリマリンに薬効

セントジョーンズワート　St. Joyn's Wort　　　抗うつ作用　　　　　GABA受容体に結合

ノコギリヤシ　　　　　Saw Palmetto　　　　　前立腺肥大の改善　　抗アンドロゲン作用

ビルベリー　　　　　　Bilberry　　　　　　　　眼科領域の疾患　　　アントシアノイド